Blood：去甲基化治疗法失败后，MDS应如何治疗法？

去选取官能抗生素 （HMAs） 尼沙六边形生；也碱和地西他埠头是自体发炎持续官能综合症（MDS）的常规用药，高于毒 、可抑制血液学更佳（HI）和缩减老年病症适应该环境，但不能去除奎尔，如不与肾脏干细六边形超级任天堂（HSCT）重重新小组建亦不能治愈MDS。临床实践里面，HMAs有用药化学反应该并能经常官能保有用药化学反应该的MDS 病症偏高于一半，上会只能保有6-24个月底，病情恶化难治病症的适应该环境很短。西西里岛Santini系主任在BLOOD时尚杂志以4份发病展开了对HMA败北MDS用药的简要总结。发病1便是无临床试验者意味著，如何用药HMA败北病症？（高危MDS）病症女，70岁，IPSS里面危II MDS，伴多系发炎持续官能（三体8和18%自体【BM】类似细六边形，SRSF2和ASXL1发炎），参与临床试验者接受8长周期常规施打尼沙六边形生；也碱+艾曲波帕用药，结果里面官能粒细六边形增大，红细六边形无更佳，自体类似细六边形轻度增大，病症无心肌梗死，一般意味著好。后期随访据信外周血类似细六边形4%，自体的发展为30% 类似细六边形。当时并无方面临床试验者，病症Sorror满分＜3，亦无给定HLA供者。2个月底后，该病症显现显现出来比较严重红细六边形增大，接受半相合超级任天堂，超级任天堂前所不曾抗生素，行氟多里斯埠头+白消安+噻替派后处理。超级任天堂成功，1级急官能GVHD，慢官能GVHD无须麦考酚酯、环六边形素和炎症官能用药。2个月底内，该病症血细六边形计算恢复正常，自体内无类似细六边形，Karnowsky满分90%。该病症HMA败北后的发展为AML，以年过且疾病不曾控制意味著下接受超级任天堂用药，再次获得16个月底适应该环境。因此，很世人思考超级任天堂在此类病症里面的起到。发病2便是无临床试验者意味著，如何用药HMA败北病症？ （高于危MDS）病症女，80岁，病症MDS伴多系发炎持续官能，三体8，4% BM类似细六边形，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，偶尔须肾衰竭。红细六边形作用于刺激剂（ESA）用药2个月底单方，定义为难治，接受尼沙六边形生；也碱100 mg/m2皮射3个月底，无HI，接受9个月底常规施打尼沙六边形生；也碱用药，疾病安定12个月底后Hb和ANC再次增大，疑为的发展，自体穿孔及活检见自体发炎过分减高于，但类似细六边形不曾减高于，细六边形遗传学家见三体8，重新据信del5q，予；也红素用药，Hb短暂正常后又须肾衰竭用药。杜那度酰10mg/d用药6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，红细六边形160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。高于风险MDS病变病症对ESAs用药有化学反应该须要几周小时，用作HMA前所有数须用药8周，HMA败北后要重重新全面评量自体及细六边形遗传学家，确实会有重新的据信。经常官能HMAs用药较不及抑制自体高于发炎，持续官能奎尔发炎使得靶向用药有了机会。HMAs用药管理制度HMAs用药里面须同步进行管理制度以考虑到用药败北，包括错误的抗生素施打、用作方案、评量小时和具体MRSA定义等。上文里面的发病2提早于地推定了用药败北。评量小时MDS用药化学反应该的最终评量结果应该在常规施打地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙六边形生；也碱75mg/m2 /d×7天 每4周，有数6长周期后，提早于评量确实难以检测显现出确实显现显现出来的用药化学反应该，而HMAs用药化学反应该大部分在4－6长周期时获得，也有确实更晚。提早于暂时用药可致用药化学反应该快速剥夺，再次HMAs用药上会单方。HMA用药期之间须密切随访，上会只须简单监测确实再次发生比较严重血细六边形增大和/显现显现出来类似细六边形。自体评量之间隔≥6个月底，如有疑为的发展可提早所评量。施打和用作方案虽然几种HMAs用量和用作方案已同步进行过评量，但各研究者得显现出的结果相互间矛盾，且缺不及大型随机研究者数据。强化HMA用药一线用药时，经验官能将HMAs与其他抗生素如小组蛋白去乙酰化酶减缓剂、来那度酰或细六边形；也重重新小组建，对结果并无很大更佳起到。目前所有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax重重新小组建应该用于一线用药MDS。HMAMRSA定义即使HMA用药方案错误、用药足够，仍会发生用药败北：（1）原发MRSA：用药后无HI，的发展为AML（＞20% BM类似细六边形），或的发展为更高危MDS，或用药4-6长周期疾病仍为安定，或自体高于发炎且全血细六边形增大；（2）继发MRSA：初始获得用药化学反应该 （CR、mCR、PR、HI）并保有用药，无用药里面断或用药之间隔＞5周，显现显现出来上述任何显出即为MRSA。无论是高于危还是高危MDS，尼沙六边形生；也碱或地西他埠头用药均可显现显现出来MRSA，MRSA后用药世人必要性研究者，但HMAsMRSA选取官能尚不具体，如果去选取官能是HMAs主要起到选取官能，就须堪为高度重视密切方面平衡。DNA选取官能DNA去选取官能或过度选取官能模式与HMAs用药化学反应该缺不及连续官能，Santini系主任认为CMML地西他埠头用药化学反应该可通过基线选取官能区域（DMRs）数据分析是MRSA或用药敏感。DMRs并非设于操纵子，而是设于增强子和基因之间区域，原发和继发HMAMRSA的密切方面遗传学家改变确实不尽相同有待必要性证实。研究者表明，肾脏前所肝细六边形（HPC）长周期固定不动与尼沙六边形生；也碱原发MRSA有关，由整联蛋白a5信号必须抑制，这确实带进用药途径。HMAs即便有效也不能铲除奎尔肾脏，但可恢复高于发炎负荷HPC的开放官能肾脏，主要是因为改变了HPC亚奎尔结构。遗传；也质活化酶和膜河运子受累也可阻碍HMA用药化学反应该，据信与遗传；也质-三甲基摄取有关，进而导致地西他埠头+六边形生；也碱脱氨酶减缓剂的应该用。HMAs用药化学反应该和体发炎90%的MDS获得官能体发炎会阻碍密切方面遗传学家、驱动MDS病理生理学和HMA用药化学反应该/MRSA。TET2发炎与DNA过度选取官能和HMA用药化学反应该方面，但与OS无关。DNMT3A发炎与去选取官能同时共存时仅与HMA 用药化学反应该方面，所以DNA选取官能数量是发炎阻碍HMA敏感官能的原因。ASXL1发炎可数据分析用药化学反应该不佳和OS，TP53发炎比如说与不良结果方面。10天的地西他埠头用药可抑制所有TP53发炎发病的用药化学反应该，表明HMA敏感确实与TP53功能受损有关。特异体发炎不阻碍HMAs的用药决策，但可提示引入更强或强于的用药策略或是共存剪接体发炎时引入特异官能减缓剂用药。发病2有ASXL1发炎，超级任天堂确实是最佳选取。用药化学反应该数据分析数据分析用药化学反应该和HMAs后适应该环境极为重要，可以调整有意识的挽救官能用药。最近有人提显现出HMA败北后数据分析结果的方法，即HMA后模型，包含６个变量：年龄、一般意味著、复杂细六边形遗传学家（＞3个持续官能）、自体类似细六边形＞20%、红细六边形计算和肾衰竭仰赖。该模型虽已被证实，但应该用尚不相当多。该模型将HMA败北MDS病症分为高于危和高危，里面位OS则有11.0和4.5个月底。HMA败北管理制度HMA败北后的用药选取很不及，推荐临床试验者，如果很难方面研究者则引入赞成用药、；也红细六边形作用于抗生素（ESAs）、HSCT、高或抗生素抗生素、来那度酰和改变去选取官能抗生素用药顺序。用药败北后同步进行重新的用药决策时，必须同步进行完善的临床检查、与病症和其看管者充分咨询、具体病症个人选取、态度和意愿。最佳赞成用药包括ESAs、；也红细六边形作用于抗生素，可保证部分发病的生活质量和适应该环境，堪为适应该用于意味著差或有比较严重心肌梗死病症。发病2年龄虽大，但意味著好且坚定用药。HSCTMDS病症多超过70岁，有合并症且过分虚弱，仅小部分适合超级任天堂，即便供者选取更相当多、后处理方案风险较不及时亦如此，但HMA败北后行HSCT的确可缩减适应该环境。回顾官能分析表明，3年无病情恶化适应该环境数万人为23.8%，但TP53发炎者在HSCT后适应该环境较差、病情恶化较早于，因此必须权衡此类病症超级任天堂的风险与获益。高施打抗生素强AML样抗生素应该用于HMA败北后MDS亦有媒体报道，里面位适应该环境8.9个月底。近有研究者媒体报道，307亦然MDS，31 %IPSS高于危小组，HMA败北后给与阿糖六边形生；也碱+蒽环类抗生素（7+3）、里面高施打阿糖六边形生；也碱或遗传；也质类似；也用药，里面位OS 10.8个月底，ORR 41%。不良预后因素包括不良细六边形遗传学家、年龄≥65岁和里面施打阿糖六边形生；也碱，常规施打苯法拉埠头用药HMA败北MDS时致癌较大。抗生素抗生素HMA败北后抗生素皮下ARA-C用药不曾必优于赞成用药，缺不及用药化学反应该，里面位OS为7.4个月底。ARA-C与其他抗生素重重新小组建亦无较好结果，但重重新小组建抗生素苯法拉埠头时ORR可多达44%，OS为10个月底。来那度酰高于危MDS对ESAs和HMA 用药MRSA/难治时，可选取杜那度酰，即便尼沙六边形生；也碱败北后，杜那度酰也可极佳持续官能，但在非del5q的MDS只有12%的红系更佳，OS87个月底。HMA败北高危 MDS里面，杜那度酰在del5q病症有较高用药化学反应该数万人（40%），甚至可多达CR。高施打杜那度酰可抑制33%HMA 难治MDS多达mCR。发病2有del5q奎尔，尼沙六边形生；也碱用药有化学反应该，虽有血细六边形增大，但类似细六边形＜5％。序贯用作去选取官能抗生素由于HMA败北后或老年或身体意味著不佳者缺不及方面临床试验者，因此可选取换用其他去选取官能抗生素用药，但结果不曾必理想，如下文发病4所示。小型研究者表明，尼沙六边形生；也碱败北后地西他埠头用药化学反应该_30%，但这些研究者对HMAMRSA定义不曾必精确。尼沙六边形生；也碱和地西他埠头起到选取官能有些微不同，证据提示尼沙六边形生；也碱只有插入DNA时才有用药起到，与地西他埠头起到选取官能有重叠。所有发病均表明，当第二种HMA序贯用作时，缩减HMA用药小时可减高于用药化学反应该。发病3便是HMA败北后如何选取临床试验者？病症男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R高危，给与尼沙六边形生；也碱24个月底，无血液和细六边形遗传学家化学反应该，请示报告自体见20%类似细六边形，核型正常。病症PS 2，无体发炎，自组guadicitabine3期研究者，对照小组为抗生素ARA-C。病症分入guadecitabine小组，60mg/m2共5天，皮射，每28天天长周期。用药持续官能极佳，有一定自体减缓，无其他致癌。重新的去选取官能抗生素HMAs是首类可更佳MDS结果的抗生素，随后日益显现显现出来了重新的去选取官能抗生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟生；也碱结合，体内暴露小时极短，对重田村AML和高危 MDS有用药起到。２期研究者结果现阶段表明对HMA败北后MDS有一定，致癌与常规HMAs重叠。重新药ASTX727将六边形核萘核生；也碱脱氨酶与地西他埠头结合，可缩减地西他埠头安定官能，1期研究者里面用药HMA败北MDS，ORR32%。发病4便是HMA败北后如何选取临床试验者？病症女，70岁，病症MDS-EB II，12长周期常规施打尼沙六边形生；也碱用药后剥夺用药化学反应该，病症意味著不佳，外周血类似细六边形20%，给与3长周期地西他埠头20mg/m2 /d×5天用药，身体状况无更佳，接下来1长周期抗生素ARA-C后显现显现出来实为梭状芽六边形杆菌感染，随后产；也为白血病，WBC 140000/µL相对来说增多，外周血类似细六边形63%，Hb 6.8 g/dL，红细六边形39×109 /L，给与羟基脲2000mg/d增大白细六边形。发炎分析据信IDH2 R172K发炎，自组临床试验者，分入恩西十度 100mg/d，28天天长周期用药小组，此时羟基脲用药已2周，因感染抗菌素用药。恩西十度用药8周后WBC恢复正常，外周血类似细六边形4%，红细六边形正常，用药里面无转变综合征，偶尔仍须肾衰竭，自体类似细六边形13%，多为髓系细六边形，虽有发炎持续官能，但亦有杆状和成熟粒细六边形。HMA败北时重重新评量很有必要，确实会据信重新的用药途径。靶向用药IDH2和IDH1减缓剂恩西十度（AG-221）是静脉注射选取官能的发炎IDH2减缓剂，IDH2发炎见于＜10%MDS，恩西十度对MDS有；也转变起到，ORR40-50%，FDA许可其用药具有IDH2发炎的病情恶化AML。发病4病症自组3期研究者，引入IDH1减缓剂Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2发炎发病受限制，但减缓剂却可产生很高的用药化学反应该数万人。有关恩西十度用药MDS的研究者仍在同步进行里面。剪接体减缓抗生素MDS常有剪接体基因发炎，遗传基因/表型和预后之间有极佳连续官能，因此是并不理想的用药途径。RNA剪接减缓的致癌化学反应该（主要是眼睛致癌）在E7107的研究者里面并不具体，但H3B-8800（SF3B复合；也平衡剂）的研究者里面却很难据信方面致癌。近期二项研究者证实，TGFβ减缓剂luspatercept和sotatercept用药IPSS-高于危MDS（ESA和HMAs难治）有不错的临床活官能。BCL2减缓Venetoclax （ABT199）是静脉注射BCL2减缓剂，主要用药慢官能淋巴细六边形白血病，灌注对高危MDS的前所肝细六边形有；也发炎起到，与抗生素抗生素或HMA重重新小组建可有效用药病情恶化AML和MDS，对多线用药病症ORR21%。Venetoclax重重新小组建尼沙六边形生；也碱或地西他埠头用药老年初治AML，CR数万人61%。上述结果；也进了venetoclax用药HMA败北MDS的研究者。多转移酶减缓Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻延Polo样转移酶、Akt和PI3转移酶活官能。研究者表明可增大病情恶化难治 MDS的自体类似细六边形，与最佳赞成用药相比，可更佳HMAs败北MDS病症的OS。抗体用药抗体高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T细六边形活化和抗抗体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表多达，堪为是HMA败北后。因此有临床试验者即将评量抗体高级别减缓剂用药HMA败北MDS，如德瓦鲁抗病毒、伊匹抗病毒、纳武利堪抗病毒 、阿替利凤抗病毒和帕博利凤抗病毒。尼沙六边形生；也碱和地西他埠头上调抗体高级别原子表多达，上述抗体单药或与HMAs重重新小组建用药MDS表明了一定用药活官能，最终结果仍须等候。重新抗生素脂质体阿糖六边形生；也碱和CPX-351已获FDA许可用药继发AML和MDS，能更佳持续官能官能和实证，可选取应该用于HMA败北MDS的用药。其它用药策略为了保有对HMAs的用药化学反应该，应该选取HMAs保有用药或自组协力抗生素以克服继发MRSA， 如杜那度酰对尼沙六边形生；也碱用药化学反应该剥夺病症有用药起到，但其他抗生素暂不很大。结语HMA败北后病情恶化/难治MDS病症应该选取参予临床试验者，同时给与密切随访，因为无论用药确实有效，都可通过赞成用药更佳身体状况，此外要与病症及其看管者简要咨询临床试验者的细节，以减高于病症用药依从官能。目前所有很多研究者抗生素应该用于HMAs败北 MDS的用药，虽然部分表明了用药潜能，但大部分仍有待必要性评量。HMA用药败北MDS 病症的结果很差，不及有用药选取，因此要加强一线HMA用药管理制度，给与错误的施打和保有用药，确实会增大MRSA发生。HMA败北先根据细六边形遗传学家和原子学选取必要性有意识的靶向用药。类似显现出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.