卵巢癌患者基因检验策略

ESMO面世的Ⅲ期动物模型PAOLA-1深入研究的数据集不仅证明了PARP肽（PARP inhibitor，PARPi）布鲁克帕托联合行动贝伐珠嘌呤的方案可可用高血压病患二线持续用药，两个预先指定的亚组深入研究[分别基于BRCAm完全和分化成重整缺点（homologous recombination deficiency，HRD）完全]的之中性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关注范围。为此，我们将通过阐述PARPi的药物效用物理性质，看BRCA遗传与HRD的关系。联结月所的药理学数据集深入研究HRD无关监测的具体应用和药理学经济效益。程玺 名誉教授，广州交通大学附属医院针灸附属医院 名誉教授，广州抗腺癌学不会针灸总不会副主任，广州市中医师学不会针灸学中医师总不会副主任 ，广州市医学不会针灸机械工程副主任不会青年副主任，广州市医学不会涉外医疗卫生深入研究不会青年副主任，世界性针灸学不会（IGCS）不会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等刊物审稿领域专家。1. 从BRCA1/2遗传说到PARPi的效用物理性质PARP是重建DNA单链损坏的关键酶，当PARP肽选择性抑制PARP酶介导的DNA单链损坏重建除此以外时，不曾重建的DNA单链损坏在DNA复制时将转换成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则往往依赖两个除此以外顺利完成重建，1）分化成重整（homologous recombination，HR）除此以外；2）非分化成顶端重建除此以外。来得于后者，HR除此以外由于可用的是姐妹DNA上对应的不曾损坏序列作为模板顺利完成精准复制，从而是一个高保真的重建除此以外，DSBs可以高效确切地受益重建。位于17号DNA的BRCA1遗传和13号DNA的BRCA2遗传，它们区块的BRCA是HR除此以外之中的关键复合物之一，BRCA复合物系统的其会不会造成HR除此以外能够正常运行，其之中BRCA1/2遗传突变则是引发BRCA复合物系统其会从而造成HR除此以外系统受损的常见缘故。BRCA1/2遗传突变的细胞不会投入使用非分化成顶端重建系统，这一除此以外是细胞面对紧急情况时采行的应急措施，可用非分化成DNA迅速地将DSBs重建，从而迫使必要性的伤害。这种极端的模式，由于采行非分化成DNA重建，造成大量的遗传重建错误，损失能够受益正确重建，错误迅速地积累，就此造成细胞死亡。PARPi可通过这种来与活埋效用对BRCA遗传缺点的高血压病患展现出高效的抗腺癌效用，我们将这样的效用程序统称“来与活埋”。PARPi在BRCA1/2遗传突变病患之中的在多项深入研究之中被证明。其之中引发仅有轰动的是SOLO1深入研究，这是第一项赞誉PARPi（布鲁克帕托）可用带上BRCA1/2遗传突变的后期高血压另有锂肌肉注射后二线持续用药的随机、药理学、阿司匹林对照的世界性多之一个中心的大型Ⅲ期药理学深入研究，其之中BRCA1/2遗传突变作为深入研究入组的标准之一关键作用了正确挑选出病患的效用。共可得391可有后期高血压、睾丸腺癌和原发性腹膜腺癌病患按照2∶1的百分比分别做布鲁克帕托和阿司匹林的用药。做用药3年时布鲁克帕托组之中仍有60%的病患不曾起因疾病令人满意，阿司匹林组之中的百分比为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。之中位随访41个年初时，布鲁克帕托组仍有将近一半的病患不曾发作，无关深入研究得出结论之中位无令人满意生存期（PFS）相比阿司匹林组缩短36个年初。2.从BRCA遗传到HRD的横贯早在1990s就辨认出BRCA与帕金森氏症乳腺腺癌和高血压的家族发病危险性无关，之后的10多年的深入研究造就确立了BRCA在细胞分化操作过程之中对于管理DNA的在结构上和稳定性的重要效用。起初我们用HRD来描绘出很强BRCA1/2遗传遗传突变的病患展示出出的能够通过正确的HR路中来重建DSBs的完全。然而随着深入研究的深入我们辨认出HR路中之中其他遗传的遗传突变、表观遗传学的改变乃至一些目前为止能够确认的物理性质都只不会造成HRD，实际上HRD的细胞将能够正常重建DNA的损坏，就此展示出为遗传组在结构上和量的不稳定。2019年在ESMO大不会上公布的Ⅲ期动物模型PAOLA-1的深入研究得出结论，二线选用贝伐珠嘌呤顺利完成持续用药加用布鲁克帕托将显着优化后期高血压病患（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组深入研究说明了在一个组织BRCA遗传突变（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD之中性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组之中较之于贝伐珠嘌呤单药持续用药，贝伐珠嘌呤联合行动布鲁克帕托组的群体PFS得益更加相比。此外，群体数据集的深入研究说明了在806名受试者之中HRD之中性（PALOLA-1可用的是 Myriad母公司的遗传瘢痕监测试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD之中性）的病患有387可有（占有总群体48%），其之中一个组织BRCA1/2为遗传突变（tBRCAm）的病患有235可有（占有总群体29%），HRD之中性的非一个组织BRCA1/2遗传突变（non-tBRCAm）的病患有152可有（占有总群体19%）。即通过监测HRD造成的遗传不稳定性可适当得出结论额外分之一20%的病患，从PARPi之中显着得益的病患可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。值得一提的是面世的另一项Ⅲ期随机、药理学、阿司匹林对照动物模型PRIMA的深入研究结果都只纳入了针对HRD亚组的深入研究。通过Myraid母公司的My Choice HRD test断定病患实际上HRD的高血压群体之中，带上BRCA1/2遗传突变的病患做尼费拉托的之中位PFS为22.1个年初，可用阿司匹林的群体之中位PFS为10.9个年初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2不曾起因遗传突变的HRD病患做尼费拉托用药的PFS为19.6个年初，阿司匹林组为8.2个年初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体深入研究结果并不相同，PRIMA深入研究就此入组的733可有病患可得373可有（50.9%）病患实际上HRD。3. 分析报告分化成重整重建缺点的有机体标记物BRCA1/2遗传的遗传突变以及病患对锂唑的极端性可事与愿违得出结论PARPi用药极端的群体。此外，还可深入研究HR路中之中无关遗传的遗传突变借助得出结论PARPi的目的。2019年ASCO上面世的Ⅱ期动物模型TOPARP-B的深入研究数据集提示HR路中之中除BRCA1/2限于，几个关键遗传如ATM、CDK12和PALB2都只可不同高度得出结论结核去势抵抗型腺癌（mCRPC）病患对PARPi的立体化。2019年ESMO上公布的Ⅲ期动物模型PROfound深入研究数据集说明了带上BRCA1/2或ATM遗传突变的mCRPC病患，PARPi布鲁克帕托与伦杂鲁胺或阿比特龙的相比，主要深入研究终点某类无令人满意生存期显着优化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型遗传遗传突变的深入研究之中，说明了BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传都可能与布鲁克帕托缩短PFS的无关。有深入研究说明了，通过监测分化成重整信号路中之中各无关遗传的遗传突变，可监测出大分之一30%的胚系分化成重整遗传遗传突变（HRRm）。上述提到的通过监测上游遗传遗传突变或者检视病患对锂唑的极端度来断定病患是否实际上HRD限于，另一种被称为遗传瘢痕监测的工具可可用分析报告HRD造成遗传无可避免严重高度来得出结论病患对PARPi的。遗传瘢痕监测主要除此以外三种体系结构：微阵列比较遗传组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单残基特异性的核酸深入研究，以及基于遗传突变特征的核酸深入研究（mutational signatures）。目前为止应可用药理学深入研究的两种遗传瘢痕监测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单残基特异性（single nucleotide polymorphism，SNP）的核酸深入研究。Myraid母公司的myChoice HRD和Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过近似值遗传组之中的DNA间歇性来对遗传组的不稳定高度顺利完成分析报告，差异在于各自的启发式。Myraid母公司的myChoice HRD通过深入研究DNA的3种间歇性——端粒的等位遗传不连续性（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性出错（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），近似值LOH、TAI、LST三个指标在样品之中消失的量，≥42分度量为HRD之中性。Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入研究DNA杂合性出错占有整个遗传组的百分比，≥16% LOH 度量为HRD之中性。须要提到的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的遗传瘢痕近似值结果均不会联结BRCA1/2遗传的遗传突变完全，就此说明针对HRD完全的分析报告。另外我们能够关注到即便可用遗传瘢痕监测来分析报告遗传组的完全也并非能够完全得出结论病患对于PARPi的极端性。有关BRCA1/2的回复遗传突变或者二次遗传突变则合理化了样品的连贯性对于指导得出结论药物的重要意义。有深入研究华盛顿邮报所有起因锂耐药性高血压病患有相对于一半的百分比是由于在做锂唑用药的操作过程之中消失了BRCA系统的恢复。因此对首次DFT的一个组织顺利完成遗传瘢痕监测的结果能够代表当前病患体内的完全。4. 总结通过BRCA1/2遗传的遗传突变或断定病患对于锂唑极端来得出结论PARPi的依旧是目前为止药理学上最为行之适当的手段。我们也能够重视月所药理学深入研究数据集的导向，通过HRR遗传突变监测和遗传瘢痕监测来反应HRD完全可适当得出结论高血压病患可用PARPi的。目前为止国际上尚属经的测试可适当得出结论PARPi的遗传瘢痕监测试剂盒，但是相应的产品打算紧锣密鼓地开发之中，有基于SNP顺利完成核酸深入研究来借助对HRD的分析报告，也有尝试通过以遗传突变特征的核酸深入研究为突破口。能够提到无论可用何种体系结构来借助HRD监测，就此必然不会经历严密设可得的回顾性和/或全面性药理学深入研究的的测试。在等待数据集的途之中，我们并非只能充当旁观者，探求诸如HRRm对于得出结论PARPi的效用都只不会有助于我们更加好地理解HRD与PARPi的关系。