Cell | 肾透明细胞腺癌的整合蛋白基因组学研究

胃蛋白癌症是世界十大少见的胃癌症之一，其中所75%为胃透明蛋白癌症（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了胃蛋白癌症死亡的绝大部分。为了概述ccRCC时有发生的大分子程序，TCGA对特异性组成员、表征遗传组成员、核苷酸组成员展开统计分析，检验显露之以外多种抑癌症特异性缺陷在内的ccRCC大分子特质。数据统计分析表明VHL特异性所致是一个普遍功能性起始暴力事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等特异性策划的特异性组成员变化引致性疾病的发展，并与侵袭功能性表型涉及。这些数据统计分析表明除了组成员织起来学分析以外，可以利用大分子特质对ccRCC很低血压展开国际标准数据统计分析，同时检验显露ccRCC骨髓时有发生的特有特异性组成员特质。依然认为，ccRCC对传统的化学疗法和放疗有着顽抗关键作用，移植手术摘除是局部骨髓的主要病人策略。近年来，特异性组成员统计分析检验显露一些蛋白通路靶点，而且FDA批准了涉及药物，但ccRCC很低血压对这些药物的反应相当受限。这查看骨髓生成过程相当复杂，特异性组成员、表征遗传组成员、核苷酸组成员的单独统计分析可能足以全面地检验显露胃癌症的子类以确切理论上的病人方法，我们需要开发计划新的综合功能性统计分析策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床蛋白内质组成员骨髓统计分析协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell时代周刊上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未病人的ccRCC和相加的癌症旁出现异常组成员织起来样本展开特异性组成员、表征遗传组成员、核苷酸组成员、蛋白内质组成员、丝氨酸蛋白内质组成员学的综合功能性统计分析，表明特异性组成员统计分析检验显露一个与特异性组成员不稳定功能性涉及的多样大分子亚群；蛋白内质-特异性组成员学综合功能性统计分析检验显露由特异性组成员改变所引致的蛋白内质失调，其中所之以外策划氧化丝氨酸糖类、蛋白内质译成过程和丝氨酸接收器介导等的蛋白内；对骨髓中所抗病毒蛋白常为层面展开统计分析，描绘了四种以不同蛋白通路为特质的抗病毒功能性ccRCC病毒性。数据统计分析共收集110个未病人的RCC样本及84个相相加的癌症旁出现异常组成员织起来（NAT）样本，对同一个样本展开特异性组成员、核苷酸组成员和蛋白内组成员学统计分析。蛋白内组成员和丝氨酸蛋白内组成员学统计分析分别检验显露11355种蛋白内和42899种磷酸肽，其中所7150种蛋白内和20976种磷酸肽在所有样本都得到验证。为了确保多重数据的综合统计分析，对110个骨髓样本展开全特异性组成员人类基因组计划、全以外显子人类基因组计划和总RNA人类基因组计划，其中所107个展开DNA磷酸化统计分析，同时75个NAT样本展开总RNA人类基因组计划。经过组成员织起来学分析和大分子特质统计分析后，103可有ccRCC和80可有NAT样本的数据用于后续统计分析。ccRCC的特异性组成员学统计分析表明DNA水准的变化有：DNA3p的臂水准缺陷（93%），DNA5q的提很低（54%）、DNA14q的缺陷（42%）、DNA7的提很低（34%）、DNA9的缺陷（21%）。其中所，14个ccRCC样本中所表明显露广泛的拷贝数变异（CNVs），表示特异性组成员的相对不稳定功能性。而且早些时候更好的骨髓表明显露相对的特异性组成员不稳定功能性，这与特异性组成员非整倍体和预后不好有关的媒体报道相一致。61%的ccRCC表明显露一种或多种反之亦然暴力事件，主要时有发生在DNA3q残基和5号DNA（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型DNA芳基t（3：2），即3p缺陷和2q提很低，与t（3：5）芳基相互压抑；DNA倒置同时引致3q的提很低和3p缺陷。总之，102可有ccRCC样本中所都表明显露3p残基的失调。体蛋白特异性的统计分析结果表明，85%的ccRCC中所实际上VHL的失调，是最少见的特异性；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的特异性比可有分别为43%、17%、18%、16%，而且特异性特异性和DNA磷酸化统计分析表明特异性组成员的失活引致mRNA和蛋白内的减少。对核糖体CpG岛屿的磷酸化展开统计分析，根据在此之后媒体报道的CpG岛屿磷酸化表型标志物（CIMP）展开分类，36可有CIMP+骨髓表明显露早些时候更好、过渡期更晚、特异性组成员不稳定功能性更好等特质。特异性组成员变化并能通过烯烃关键作用影响同残基的mRNA和蛋白内质丰度，通过衍生物关键作用影响其他残基。对mRNA、蛋白内质和磷酸肽的综合统计分析，检验显露对核苷酸水准、译成水准和译成后水准都有影响的特异性组成员变化，并检验显露与骨髓早些时候涉及、癌症与非癌症组成员织起来间差别传达的特异性靶点。可有如，与PI3K-mTOR接收器涉及的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3显露现拷贝数变异（衍生物关键作用）；多能核苷酸突变YY1（衍生物关键作用）时有发生特异性。对这些特异性组成员变化展开通路统计分析，表明DNA3p的缺陷引致低氧接收器、蛋白周期介导和激酶的挂钩，氧化丝氨酸、葡萄糖糖类和TCA循环的下调有关；5q的提很低引致mTORC1和MYC接收器的挂钩，7p的提很低引致蛋白内译成和腺体间充质转移接收器的挂钩；9p缺陷引致骨髓可抑制突变CDKN2A缺陷，与译成起始、m TOR、MYC接收器挂钩有关；14q缺陷引致WNT接收器传达下调，MYC接收器、N-酪氨酸词句、IFN- γ接收器挂钩。其中所75%的CIMP+骨髓实际上14q缺陷，而且CIMP+骨髓表明显露MYC接收器、蛋白内译成挂钩的烯烃关键作用，并与氧化丝氨酸（OXPHOS）挂钩和局部粘连减少有涉及功能性。统计分析ccRCC癌症组成员织起来和非癌症组成员织起来的蛋白内传达差别，发现ccRCC中所565个蛋白内下调，255个蛋白内挂钩，其中所抗病毒反应、EMT、低氧、激酶和mTOR接收器在骨髓中所挂钩，TCA循环、葡萄糖糖类和OXPHOS通路下调。激酶途径的蛋白内和m RNA 的挂钩有着耦合功能性；而OXPHOS只有蛋白内被下调，其mRNA没有变化，表明OXPHOS的介导时有发生在译成水准。通过磷酸肽的丰度统计分析，检验显露CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数骨髓中所2个排名最很低的磷酸-丝氨酸暴力事件。与S期进到/的发展（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）涉及的丝氨酸丝氨酸在大多数骨髓中所消退；几乎所有的骨髓都挂钩EGFR（MAPK的中上游酶）的蛋白内和磷酸肽传达，而对VEGF酶如FLT和KDR则同样功能性传达。垂直统计分析所有骨髓样本中所磷酸肽丰度差别，检验显露几种磷酸肽共传达局域网，之以外蛋白周期和血管生成两个不依赖于整体蛋白内质组成员和核苷酸组成员变化的模块。基于抗病毒分组成员的一般特质，并结合核苷酸组成员学、蛋白内质组成员学的特质，并能对ccRCC展开种系统：1）CD8+炎功能性；2）CD8-炎功能性；3）VEGF抗病毒依赖于；4）糖类功能性抗病毒依赖于。可有如，CD8+炎功能性骨髓展现显露CD8+ T蛋白常为层面很低，抗病毒逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等特异性传达挂钩，14号DNA缺陷频率较很低等特质；CD8-炎功能性骨髓展现显露天然抗病毒反应的特质，DC和巨噬蛋白大都，炎症和凝血级联蛋白内传达提很低等特质。骨髓国际标准是ccRCC的重要预后指标，通常和骨髓过渡期、骨髓大小有关。很低早些时候骨髓中所，策划译成、mTOR接收器、EMT等通路的特异性在mRNA和蛋白内水准以外挂钩，其他蛋白通路则在核苷酸组成员和蛋白内组成员显露现非协同功能性挂钩，如蛋白周期介导和DNA修整的mRNA提很低，而OXPHOS和N-酪氨酸词句的蛋白内提很低。低早些时候的骨髓发挥显露酶趋化突变、RAS、MAPK、Notch、RAP1接收器通路等在mRNA和蛋白内的提很低，同时挂钩核苷酸涉及过程的蛋白内传达。根据骨髓的蛋白内组成员差别将ccRCC分为3组成员：ccRCC2骨髓很低传达天然抗病毒和血栓干颗粒涉及的蛋白内，ccRCC3挂钩激酶、mTOR接收器、低氧涉及的蛋白内，ccRCC2和ccRCC3和很低的骨髓早些时候涉及，仅ccRCC2与骨髓早期涉及；ccRCC1挂钩适应功能性抗病毒、N-酪氨酸词句、OXPHOS和葡萄糖糖类涉及蛋白内，与很低早些时候和更早骨髓有关。总的来说，数据统计分析媒体报道了利用特异性组成员、表征遗传组成员、核苷酸组成员、蛋白内质组成员、丝氨酸蛋白内质组成员学等多种技术策略对ccRCC骨髓展开大规模蛋白内-特异性组成员学统计分析，暗示了特异性组成员改变对功能的影响，为从大分子法医学角度理论上同样病人解决方案提供了依据。原始显露处：David J. Clark, Saravana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019