Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO转录能量代谢新机制

体重增加无关突变（FTO）是第一个被注意到在体重增加中的发挥关键决定性作用的突变，在适度体重增加和胆固醇含量之外有着关键决定性作用，但具体的分子程序以及应该很难利用小分子氟化诱发FTO活性来治疗体重增加无关的代谢类疾病一直以来并不正确。中的国科学院北京突变第三组分析小组杨运桂团队与北京生物医学分析小组牛和张二荃团队合作注意到，雅他卡朋，作为FDA批准特许的一种帕金森的主要用途治疗药物，很难通过诱发FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性突变隐含能量代谢。无关分析成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine Magazine。m6A润色作为早先RNA上丰度次于的润色特性，相当多参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞修正、胆固醇分化以及生成和移到等生命过程。分析团队转用基于结构的虚拟择优方法注意到了雅他卡朋能直接结合FTO并诱发其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和第三组蛋白润色的去甲基化酶没有诱发决定性作用。分析注意到肠道在施用雅他卡朋后表现出体重增加贞着降低、食欲水准明贞降低以及胆固醇其第三组织产热明贞增强等特质。随后通过转录第三组分析注意到糖异生决定性突变G6PC在FTO敲低后隐含贞着大幅提高。通过分析胰脏FTO条件性敲除的肠道中的胰脏其第三组织的转录第三组以及m6A的润色小曲统计数据后注意到，在FTO条件敲除胰脏其第三组织中的FOXO1早先RNA上两个m6A润色位点水准上升时，从而突变隐含了G6PC隐含。为了进一步分析肠道胰脏中的FTO如何突变隐含G6PC的隐含，分析者通过腺病毒拆分G6PC启动子红光素酶报告系统来观察肠道胰脏红光高分辨率。胰脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食雅他卡朋的肠道都呈现出G6PC讯号减弱的特质。野生型FTO能回补G6PC红光讯号而m6A去甲基化决定性突变的FTO则只能成功回补，属实了FTO-FOXO1-G6PC通路在胰脏中的突变隐含食欲变化的程序。分析者还注意到，雅他卡朋造成了肠道腹股沟白色胆固醇其第三组织（iWAT）产热增加的分子程序也同样是由于FTO受到诱发后，FOXO1早先RNA上m6A水准增加造成了FOXO1蛋白隐含大幅提高所致。与胰脏其第三组织相异的是，在胆固醇其第三组织中的FOXO1对转录特异性的诱发决定性作用能降至产热决定性特异性UCP1的隐含。UCP1启动子的红光素酶报告突变实验室属实，FTO敲低后m6A润色水准在FOXO1早先RNA上上升时，造成了了FOXO1蛋白隐含大幅提高，从而降至了UCP1的隐含。该分析进一步揭示了FTO在能量代谢之外突变隐含的分子程序，并且FTO的诱发剂雅他卡朋的注意到对体重增加病变的临床施用有着一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116